出生于山東菏澤市農民家庭。1965年，舉家遷往貴州山區凱里，他參加了校文藝宣傳隊。1970年初中畢業，李雪健被分配到210廠當車工，時不時地要在廠里排個戲、演個出。1973年入伍，后考入空政話劇團。1978年進中央實驗話劇院。
在空政時，他曾因在話劇《九·一三事件》中扮演林彪而聲名大噪，不僅外形酷似而且氣韻奪人，并因此奪得戲劇最高獎“梅花獎”。1980年李雪健開始觸電，他的第一部銀幕作品是《天山行》，他扮演指導員于海洲，初識話劇和電影表演之不同。 1985年李雪健在影片《鋼銼將軍》中成功地扮演了將軍李力，自然而有威懾力，且從30歲演到60歲，頗具難度，他的表演受到專家和觀眾的好評。該片獲“政府獎”優秀影片獎。
1987年他受田壯壯導演之邀，在《鼓書藝人》中飾演老藝人方寶慶，演技更加成熟，并形成自己樸實而富于激情的表演風格。1988年李雪健又在《大偵探》中扮演舊時代一個機敏狹義、耿直幽默私家偵探杜義甫，表演準確流暢，張馳有致。 1989年，李雪健因主演電影《焦裕祿》而名聲大震。他以一系列生活化的細節和投入的表演塑造了一個感人至深的縣委書記形象，在全社會引起廣泛的共鳴，同時獲得了電影“金雞”、“百花”最佳男演員獎。此后，已是“大腕兒”級的李雪健有意接演反差極大的角色，磨練演技。在李少紅導演的《四十不惑》中，李雪健演了一個不算太成功的知識分子形象，但在張藝謀未獲好評的影片《搖啊搖，搖到外婆橋》中，他出演的小配角卻蓋過了主角的光芒。
2002年，與病魔做了一年多斗爭的李雪健又復出拍片。在新片《至高無上》久未露面的李雪健已恢復了往日的神采，在該片中塑造起國家稅務稽查員老李。不僅如此，為了演好建國以來第一部以稅務為題材的故事片《至高無上》中稅務官，李雪健還“身先士卒”，深入到稅務稽查的第一線，了解生活。值得一提的是，李雪健搬來了北京市地方稅務局稽查一分局所長，在片中出演他的上司，可見他對復出后第一部影片的重視。之后李雪健又相繼在《搭錯車》等電視劇中有精彩演出。并因在此劇獲第六屆中國金鷹電視藝術節“觀眾喜愛的電視劇男演員”獎。2007年，他還出現在電視劇《新上海灘》中，扮演上海灘大亨馮敬堯。
2011年，憑借電影《楊善洲》獲得第14屆中國電影華表獎優秀男演員獎 ?；2012年，憑借電影《一九四二》奪得第50屆臺灣電影金馬獎最佳男配角獎 。2015年，憑借電視劇《嘿，老頭！》中的精湛表演獲得第13屆四川電視節-金熊貓獎長篇電視劇類最佳男演員獎。 2016年參演電視劇《少帥》，飾演張作霖。10月，憑借《嘿，老頭！》及《少帥》獲得第28屆金鷹獎最佳表演藝術獎。
2016年12月，當選中國文學藝術界聯合會第十屆全委會委員、副主席。
